乐鱼如此简单的甘露糖竟能抑制肿瘤生长

很多肿瘤城市呈现代谢变迁，尤为是葡萄糖摄入增长「1」。

作者： 年夜康健派编纂 来历： 虎嗅 2018-11-22 14:13:57

很多肿瘤城市呈现代谢变迁，尤为是葡萄糖摄入增长「1」。葡萄糖是己糖（属在单糖）的一种，那末肿瘤是否对于己糖家族中的其它成员也有近似反映呢？2018年11月22日，来自英国癌症中央的Kevin Ryan团队解答了这一迷惑，相干研究揭晓于了Nature期刊上，标题为 Mannose impairs tumour growth and enhances chemotherapy「2」。

研究者起首检测了差别品种己糖包孕甘露糖（Mannose）、半乳糖（Galactose）、果糖（Fructose）、岩藻糖（Fucose）、葡萄糖（Glucose）对于差别肿瘤细胞株生长的影响（使用浓度为25 nM），发明甘露糖体现出较着的按捺效果。

细胞中介入甘露糖的转运体与葡萄糖是同样的（图2），那末甘露糖的摄入是否影响了葡萄糖的摄入呢？研究者带着这一疑难，研究职员起首发明了甘露糖可以增长AMPK的磷酸化程度（甘露糖引诱AMPK的激活不依靠在AMP或者ATP的变迁，而是与果糖-1，6-二磷酸的程度有紧密亲密瓜葛，这一点很好的证明了林圣彩传授团队2017年于Nature上揭晓的主要结果，详见：林圣彩组Nature破解葡萄糖感触感染的新机制「专家特评」），进而发明甘露糖可以增长Hexoses-6-phosphate，同时相反甘露糖并无影响葡萄糖的摄入反而增长细胞内葡萄糖的含量，而这一征象于其它己糖中其实不存于。

既然甘露糖并无影响葡萄糖的摄入，那末甘露糖是怎样影响肿瘤细胞生长的呢？研究者发明甘露糖-6-磷酸可以按捺介入葡萄糖代谢的三种酶：己糖激酶、磷酸葡萄糖异构酶（PGI）以及葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（hexokinases，phosphoglucose isomerase （PGI）以及glocose-6-phosphate dehydrogenase），进而影响了三羧酸轮回、磷酸戊糖路子及聚糖合成。一样这一代谢按捺于其它单糖中也不存于。由此患上出结论甘露糖的摄入可以影响细胞内葡萄糖的代谢。

既然甘露糖可以经由过程按捺葡萄糖的代谢来影响肿瘤细胞生长，那末甘露糖是否可以影响肿瘤细胞对于在化疗药物的反映呢？试验注解甘露糖确凿可以增长由顺铂或者阿霉素惹起的肿瘤细胞凋亡，而其他己糖无此效果。进而研究者哄骗CRISPR Cas9的要领，发明了上述甘露糖是经由过程BAX以及BAK的内源路子来影响凋亡的。

上述试验均是哄骗肿瘤细胞株于体外举行的，那末甘露糖于体内是否也有一样的效果呢？研究者哄骗体内成瘤试验构建带瘤小鼠，然后经由过程饲管（一周三次）以及饮水（连续性地）让肿瘤小鼠服用甘露糖，发明甘露糖其实不影响小鼠的体重以及康健，可是却可以较着按捺肿瘤的生长。此外，于体内甘露糖可以增长阿霉素的抗癌效果，并可较着延伸小鼠的保存期。

不管于体外照旧体内，甘露糖都体现出了较着的抑癌效果，那末是否于所有的肿瘤中都有近似作用呢？既然甘露糖可以影响代谢，那末糖代谢中的某个酶是否以及甘露糖的抑癌效果相干？研究者发明PMI（该酶可以催化甘露糖-6-磷酸以及果糖-6-磷酸的彼此转化，phosphomannose isomerase）「1」与甘露糖敏感性出现负相干。因而研究者于对于甘露糖不敏感的三个肿瘤细胞系（SKOV3，RKO以及IGROV1）中敲低了MPI（编码PMI的基因），发明于甘露糖处置惩罚后生长均遭到了按捺，于甘露糖以及化疗药物配合处置惩罚时凋亡增长。相反于对于甘露糖敏感的细胞系中过表达MPI可以较着按捺甘露糖的效果。

MPI于体内是否也有一样的反映呢？随后研究者哄骗小鼠以及体内成瘤试验证实了MPI敲除了的细胞确凿增长了对于甘露糖的敏感性。

接下来，研究者哄骗构造芯片的要领检测了人差别肿瘤包孕卵巢癌、肾癌、乳腺癌、前列腺癌以及结直肠癌中的PMI表达环境，发明差别肿瘤中PMI的表达环境纷歧样，同时纵然是一样的肿瘤表达也有所区分。此中PMI于结直肠癌的表达最低，是以象征着结直肠癌可能对于甘露糖敏感。是以研究者哄骗两种结直肠癌小鼠模子举行甘露糖处置惩罚，发明肿瘤生长都遭到了较着的按捺。

总的来讲，该项研究注解零丁服用单甘露糖或者联合化疗药物服用可以按捺肿瘤生长。甘露糖疗法多是一种简朴又保险的靶向肿瘤生长的要领。可是仍旧需要进一步研究加以验证。

值患上一提的是，去年7月份，由美国国立卫生院的华人科学家陈万军传授等揭晓于Nature Medicine上的一篇文章显示，D-甘露糖可以调控调治性T细胞（Treg）进而按捺自身免疫疾病「4」。

专家点评

甘露糖是葡萄糖的同分异构体，C-2 位羟基差向异构体，体内可与葡萄糖彼此转换，是介入糖基化润色的一种重要单糖情势。

本研究哄骗代谢流技能发明外源甘露糖不影响葡萄糖接收环境下，经由过程甘露糖-6-磷酸的富集影响糖酵解、三羧酸����APP轮回以及磷酸戊糖路子，可以按捺肿瘤的体外以及体内的生长，并且肿瘤细胞的甘露糖敏感性以及磷酸甘露糖异构酶（PMI）的表达呈负相干性。葡萄糖的其它同分异构体或者近似物，假如糖、半乳糖以及岩藻糖，没有近似征象以及作用。这次的研究报导很是有自创意思，尤为于免疫疗法当前过热的阶段，提醒了代谢干涉干与癌症医治的可行性及某种水平的保险性，尤为自然小份子库依然有待人们深切挖掘以及摸索。甘露糖做为葡萄糖的同分异构体，C-2 差向异构体，布局上微妙的差异以及对于肿瘤的按捺作用，难免让人想起一个陈旧的问题：同手型（Homochirality）问题，即生命体基本都使用左旋氨基酸以及右旋糖。固然愈来愈多的证据注解年夜脑可以哄骗右旋的氨基酸，好比 D-serine.假如思量手性以及各类差向异构体，可供掘客的代谢小份子数量相称可不雅。

本研究展示了甘露糖影响代谢的全景图及其作用，但还没有深切研究甘露糖介入的糖基化润色及其变迁环境。跟着质谱技能以及纳米孔新要领的成长以及运用，邃密切磋相干卵白质组及其润色组学成为可能，期待更多富厚的信息！

为何致使遗传性糖基化缺陷Ib疾病的基因会调治外源性甘露糖对于肿瘤细胞的杀伤？

葡萄糖转运卵白于肿瘤高表达，是机制明确的诊断靶点，8-氟脱氧葡萄糖-正电子发射计较机断层扫描（8Flurodeoxyglucose-positronemission tomography ，FDG-PET） 是判定肿瘤分级分期以及转移环境的最患上力的兵器之一。作为医治靶点的测验考试，海内外以葡萄糖转运卵白为靶点，设计了近似葡萄糖的单糖近似物，并与抗肿瘤药物如铂类偶联后造成药物前体。由于肿瘤细胞高表达葡萄糖转运卵白，比一般细胞更高浓度地摄入单糖近似物-偶联药物，从而提高杀伤肿瘤细胞的特同性「5，6」。

Gonzalez等发明未经润色的外源性甘露糖颠末葡萄糖转运卵白进入细胞后，可以提高胞浆内Mannose-6-phosphate的浓度，滋扰糖代谢通路，惹起肿瘤细胞能量衰竭，而间接按捺肿瘤生长。更主要的是，Gonzalez等的发明提醒Mannose-6-phosphateisomerase 是一个新的潜于药物靶点。敲除了Mannose-6-phosphateisomerase 后，甘露糖对于肿瘤细胞的毒性显著提高「7」。

Mannose-6-phosphate isomerase 是催化 fructose 6-phosphate （F6P） 以及mannose-6-phosphate （M6P） 互相转化的异构酶。 Mannose-6-phosphate 以及 GTP 反映后天生 GDP-mannose，是体内N-糖基化的必须的核苷酸糖。该酶的缺掉致使广泛的卵白N-糖基化缺陷「8」。Mannose-6-phosphateisomerase基因突变的患者归类在遗传性糖基化缺陷Ib 型（CongenitalDisorder of Glycosylation Type Ib），体现为低血糖，血栓造成，卵白遗失性肠病。这种病人的N-糖基化缺陷可以经由过程饮食增补外源性甘露糖获得部门改正。然而，给这种病人静脉打针增补外源性甘露糖时，会诱发昏倒以及抽搐，猜度其机制为高浓度的细胞内甘露糖于Mannose-6-phosphateisomerase基因突变的环境下，按捺糖代谢通路并致使细胞能量衰竭「9」。是以，选择性地按捺肿瘤细胞Mannose-6-phosphate isomerase 酶，将提高外源性甘露糖医治肿瘤的疗效以及保险性。

外源性甘露糖对于肿瘤细胞的杀伤作用是一个使人惊奇的发明，也再次申明于糖类的生物学这个新兴范畴，咱们的认知是云云之少。糖类相干的抗肿瘤机制以及药物靶点将带来与卵白以及基因研究并列的医学冲破。

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