乐鱼创新药物研发的三板斧

立异药物研发的三板斧

现代文明社会的一个重要特性是，研究者有威力不停成长出新的医治要领来抗击各类风险人类康健的疾病。

作者： 年夜康健派编纂来历： 医谷2019-02-21 13:41:54

现代文明社会的一个重要特性是，研究者有威力不停成长出新的医治要领来抗击各类风险人类康健的疾病。然而，跟着肿瘤、糖尿病以及神经退行性疾病等繁杂性疾病的风行，针对于这些疾病的新药研发的难度也于较着增年夜，重要体现为研发周期愈来愈长，研发用度也愈来愈高。

有阐发指出，从1950年月起，美国的新药研发效率呈降落趋向，每一10亿$用在药物研发而获批的新药数目约莫每一9年削减一半。按照 欧洲制药工业协会同盟 2014年的统计，一个立异药物的研发周期约莫是10到15年，其研发用度约莫为12亿$。

这个环境还于恶化；德勤管帐师事件所（Deloitte Touche）于2017年发布的一份研究陈诉指出，今朝研发出一个新药的平均成本已经经增加至15.4亿美元。正如美国食物药品治理局（Food and Drug Administration， FDA）新任局长戈特利布（S. Gottlieb）玻士2017年9月于美国食物药品羁系法例学会年会的陈诉中所说： 当前药物研发用度年夜幅增长，咱们正处于不成连续的门路上 。

显然，怎样提高药物研发的效率以及降低研发成本已经经成为立异药物研发范畴的重要应战。虽然立异药物研发触及到根蒂根基研究、运用研究、临床研究、和研发模式以及治理流程等诸多方面，可是也能够把这个很是繁杂的研究勾当归纳综合为三个因素：实验药物，受试者，和实验设计与流程。前两个因素属在药物研发的 硬件 ，后一个因素则是药物研发的 软件 。本文将缭绕着这三个因素来阐发立异药物研发的特色以及成长趋向。

立异药物研发的 硬通货 ：新份子实体以及生物制剂

立异药物凡是可分为两年夜类：基在全新作用靶点的 一类新药 （first-in-class drugs）以及基在已经知靶点的 二类新药 （second-in-class drugs）。这些新药又可以按照其组分组成分为小份子化合物组成的 新份子实体 （new molecular entity，NME）以及单克隆抗体或者重组卵白因子等生物制剂。例如，美国FDA于2007到2016年间共计核准318种立异药物，此中包孕了199种新份子实体以及119种生物制剂。

立异药物研发可以简朴划分为 临床前研究 以及 临床研究 两个阶段。对于在新份子实体组成的立异药物来讲，于临床前研究阶段的首要使命是发明 先导化合物 （lead compound），然后对于这类先导化合物的药理、药代以及毒理等举行体系地研究。假如先导化合物的研究成果满意进入临床研究的尺度，就能够于得到药物羁系部分核准落伍入临床研究阶段。

根蒂根基研究于临床前研究阶段饰演了主要的脚色。美国研究职员阐发了2010到2016年间FDA核准的210种新份子实体与这个时期的美国卫生研究院（National Institutes of Health， NIH）研究工程之瓜葛，发明这210个新药触及到上千亿$的NIH工程经费，此中90%以上的工程经费是用在与151个药物靶标相干的生物学特征和药物作用机理等研究，而只要不到10%的与新份子实体的化学合成或者优化相干。

按照 欧洲制药工业协会同盟 2014年的统计，于初期药物发明阶段中，每一筛选5千到1万个化合物，约莫有250个可以或许进入临床前研究；于这些临床前研究的化合物中平均仅有5个可以或许乐成进入临床研究。这类乐成率的低下致使了临床前研究的时间以及成本较着增长。正常来讲，得到一类新药的成本要比得到二类新药更高。有统计指出，于2010到2016年间被FDA核准的84个一类新药触及到的NIH工程经费就高达640亿$，而同期被核准的126种二类新药触及到的NIH工程经费则不外是400亿摆布。

于药物研发的临床前研究阶段，人们轻易以为药物的作用对于象 靶点是最主要的。可是，经由过程对于1999年到2008年的药物研发环境具体阐发发明，于一类新药研发范畴，经由过程表型筛选以及生物学研究而得到的新份子实体数目要弘远在经由过程靶点筛选而获得的；经由过程前者得到的新份子实体数目是53个，而经由过程后者只得到了17个；只是于二类新药研发范畴，才重要是经由过程靶点筛选获得新份子实体。

换句话说，纯真从详细的潜于药靶的标的目的开展研究每每有余以发明一类新药，必需要从更广泛以及更深刻的生物学视线中去寻觅潜于的立异药物，例如新观点 免疫查抄点 的提出以及响应的份子机制的展现带来了全新的肿瘤免疫医治药物。

重组单抗等生物制剂的研发与新份子实体的研发有很年夜的不同，前者从研究一最先凡是就对于作用靶点比力清晰；但因为种种缘故原由，已往对于生物制剂的研发力度远低在新份子实体研发。2012年7月，美国当局颁发了 FDA保险以及立异法案 （FDASIA），并于随后4年内共核准23种重组单抗，其数目跨越1993年以前20年的核准总数。跟着最近几年来肿瘤免疫医治的倏地进展，重组单抗以及肿瘤疫苗等生物制剂的研发出现了发作式的增加。

只管根蒂根基研究公认是立异药物临床前研究的重要驱动力，可是最近几年来美国的临床研究已经经跟不上根蒂根基研究的迅速成长，两者间呈现了较着的 鸿沟 。 美国NIH为了鞭策根蒂根基研究结果实时向临床运用转化，提出了 转化医学 的观点，并倡议了一系列相干的研究规划，此中最闻名的就是 从试验台到病床 （from bench to bedside）规划。

需要指出的是，因为立异药物的研发勾当触及到许多要素，是以并不是简朴地增强根蒂根基研究事情就可以推进立异药物的研究进度。研究者于阐发致使美国新药研发效率阑珊的要素时，出格提出要避免一种称为 根蒂根基研究的蛮力 （basic research brute force）的成见，即 过在强调根蒂根基研究尤为是份子生物学于研发初期的作用，和于临床前研究阶段过度地夸大筛选要领 。

立异药物研发的 指路灯 ：生物标记物

怎样选择受试者并评估其对于药物的相应是立异药物研发的一个重要应战，而生物标记物（biomarker）恰是应答这个应战的一个有用手腕。一个广为人知的例子是，阿斯利康公司研发的表皮生长因子受体酪氨酸激酶按捺剂 吉非替尼 ，于险些掉败的环境下依赖受试者的生物标记物 死去活来 ，即发明了该药重要是对于携带EGFR基因第19号外显子突变的肺癌患者具备较着疗效。

于临床实验历程中，生物标记物不只可以或许帮忙确定对于药物有高相应的受试患者，并且也可用在解除对于药物副作用敏感的患者。这两者恰是药物研发实验需要解决的重要问题。经由过程阐发2013年到2015年有关II期以及III期临床实验掉败环境，研究者发明，疗效欠安以及保险性问题占了所有II期临床实验掉败的73%，一样也是III期临床研究掉败的最重要缘故原由。于该作者关在提高临床实验乐成率的革新办法中，第一条就是要接纳更有用的生物标记物。

跟着切确医学的到来，个性化医治成为重要使命，从而使患上生物标记物于立异药物研发历程中的主要性愈发凸起。2011年提出 切确医学 不雅念的提倡者以为， 切确医学的尽头是，选择出一类具备不异的疾病以及不异的生物学根蒂根基的病人，从而使他们最有可能从一个药物或者某种医治中受益 。显然，区别以及选择药物敏感病人的基本前提就是要鉴定出响应的生物标记物。欧盟2014年启动的 立异药物先导工程2 （Innovative Medicines Initiative 2，IMI2）的重要方针是， 于准确的时间对于准确的患者赐与准确����APP的医治 ，而实施IMI2方针的要害之一就是要发明以及验证可用在临床实验的生物标记物。

跟着人类基因组规划的完成以及测序威力的飞速成长，对于基因变异的检测已经经成为生物标记物范畴的重要使命。美国NIH于2006年牵头启动了国际癌症基因组工程 癌症基因组图集 （The Cancer Genome Atlas，TCGA），触及到数万名患者的50种差别类型的肿瘤样天职析，今朝已经经鉴定出了近万万种基因突变。于Nature杂志2018年10月揭晓的一篇研究论文中，研究者经由过程562名急性髓系白血病（acute myeloid leukaemia， AML）患者的全外显子组测序，进而构建了各类AML药物相应与差别基因突变之间的邃密瓜葛图谱。

个别的遗传差异不只源在基因突变，并且还来自基因组序列的多态性，其重要代表是 单核苷酸多态性 （single nucleotide polymorphism， SNP）。有试验证实，转录因子PPAR 的联合序列上的一个SNP就可以决议其联合的强弱，从而致使抗糖尿病药物对于携带差别SNP的个别孕育发生差别的药物相应。显然，SNP就是一类主要的生物标记物。人体的基因组含无数百万的SNP，研究者为此成长出了一种称为 全基因组联系关系阐发 （genome-wide association studies，GWAS）技能，用在从基因组程度上发明人群中那些与繁杂的心理或者病理性状高度相干的SNP.GWAS技能成长至今已经有十多年了，研究者哄骗该技能发明年夜量与繁杂性疾病有关的SNP，如针对于2型糖尿病就发明了100多个高度相干的SNP.

对于在生物个别而言，基因组序列长短常主要的生物标记物，但RNA、卵白质以及代谢小份子等一样也是主要的生物标记物。TCGA工程的研究者不久前于Cell杂志揭晓了对于1万个肿瘤样本的份子分型成果；于这项研究中，他们经由过程整合染色体非整倍性、DNA甲基表达谱、基因表达谱、microRNA表达谱以及卵白质表达谱等数据，将传统的基在剖解位置以及病理性状分类的33种肿瘤从头分为28品种型。

于今朝药物研发范畴的一系列鼎新中，生物标记物也将阐扬出更主要的作用。于差别在传统的I/II/III期三阶段临床实验的持续性无缝临床实验中，研究者从实验最先的存眷点就再也不局限在药物代谢以及保险性，而是包孕了药物的疗效。是以，找到切合尺度的特定患者成为这类无缝临床实验方案的限速步调。显然，于这类临床实验一最先，就能够经由过程检测特定的生物标记物来猜测临床实验成果，并于后续实验中只选择具备响应的生物标记物的患者。

于别的一种称为 主方案 （master protocols）临床鼎新实验中，试图用单一实验方案来解决多个临床问题。这类主方案也是把生物标记物作为其主要的实验手腕。例如于一个称为 I-SPY 2 的实验中，研究者按照3个遗传标记物确定了乳腺癌患者的8个亚型，然后比力了12种医治要领对于这8个亚型患者的差别效果。于一类新药 TRK按捺剂Larotrectinib的临床实验中，入选的患者触及到13种差别的实体瘤类型，但都有一个配合的份子标记物 TRK基因的交融。也就是说，于某些环境下，生物标记物自己同时也就是药物靶标。

临床尽头（clinical endpoint）是评估药效的临床指标。因为许多临床尽头每每于实际中可操作性不强，如评价抗肿瘤药物的总保存期（overall survival， OS）很难得到或者者需要很永劫间，是以研究者哄骗肿瘤影像变迁等作为取代临床尽头的评价指标，称为替换尽头（surrogate endpoint）。

显然，替换尽头的接纳有助在提高新药研发效率以及降低成本。为此，于2012年颁发的 FDA保险以及立异法案 中明确划定，于新药 加快审批通道 （Accelerated Approval）可以接纳替换尽头。替换尽头素质上就是与临床尽头慎密有关并可猜测临床效果有用性的生物标记物。不久前，FDA以及NIH结合建立了一个生物标记物事情小组，并于2016年头发布了 生物标记物、尽头以及其他东西 （Biomarkers， EndpointS， and other Tools，BEST）的术语表，进一步明确了生物标记物与替换尽头之间的瓜葛。

立异药物研发的 软实力 ：临床实验的设计与流程

立异药物研发历程中的经典临床研究由三个阶段构成：I期临床实验，凡是是经由过程对于一般人群样本举行实验药物的人体保险性评价及药代动力学实验；实验药物于I期临床实验经由过程落伍入II期临床实验，目的是开端评价实验药物对于方针顺应症患者的医治作用以及保险性，并为制订III期临床实验方案提供依据。III期临床实验将接纳更年夜的方针顺应症患者样本群体，进一步确证实验药物的医治作用以及保险性，从而为药物注册申请的审查提供充实的依据。

这类三阶段型临床实验是立异药物研发历程中成本最高的阶段，凡是需要数百名患者的介入，实验的时间长达6到7年。显然，火急需要对于临床实验的设计以及流程举行鼎新。不久前，美国FDA提出了一种差别在经典的三阶段临床实验的 无缝临床实验 （seamless clinical trials），重要有两个特色：起首，该临床实验从一最先就不像I期临床实验那样把实验目的局限在药物于人体的代谢以及保险性问题，而是包孕了药物剂量-药效瓜葛等；是以于实验的最先不只有康健受试者，并且要招募必然数目的患者介入，犹如把I期以及IIa期临床实验整合起来。此外，它将IIb期研究与III期实验相联合，同时最先注册，按照IIb期实验的进展环境及时确定最好医治剂量以及选择最好相应组，并实时举行后续的III期临床实验；是以，IIb阶段研究有时以至不需要彻底举行到底。

无缝临床实验可以视为一种持续的临床实验。它与经典的临床实验比拟，从整体上削减了到场临床研究的患者人数。此外，这类无缝实验可以比经典的临床实验更早发明实验药物的掉败眉目，于实验的初期或者中期阶段就可以实时中断，从而可以或许削减于临床实验终极阶段发生掉败的几率。咱们知道，III期研究凡是是整个临床实验中时间最长以及成本最高的部门。是以，无缝临床实验可以或许加速药物研发的进度，较着降低研发成本。

于无缝临床实验的根蒂根基上，美国FDA在2018年又提出了一个新的 并行式 临床实验方案 人群优先的多种扩展行列步队实验 （first-in-human multiple expansion cohort trials），即于药物肇始剂量递增的 爬坡实验 患者行列步队以外，还需要构建3个或者以上的分外患者行列步队，以便可以或许同时并行地开展各项相干的临床研究。FDA以为，只有经由过程了必然的保险性评估，哪怕还没有完成药物代谢方面的研究，均可以启动这些行列步队研究，从而加速整个药物临床实验的进程。这些增长的行列步队应有差别的详细研究方针，如药效的评估、生物标记物的发明等。

经典的临床实验凡是是 一对于一 的瓜葛，即一种实验药物针对于一种病。可是，对于在肿瘤等繁杂性疾病而言，每每是一种病有多种药物，或者者是一种药物针对于多种病，犹如中国传统医学所说的 同病异治 以及 异病同治 。为此，美国FDA提出了一种称为 主方案 （master protocols）的新型临床实验，试图经由过程单一实验方案来解决多个临床问题。 主方案 实验包孕了三品种型：篮型实验（basket trial）、伞型实验（umbrella trial）以及平台实验（platform trial）。根据FDA专家的界说，篮型实验是指于多种疾病或者疾病亚型的配景下研究单一靶向医治；伞型实验是针对于单一疾病研究多种靶向医治；平台实验则是于单一疾病配景下以持续以及动态的体式格局研究多种靶向医治，要害是要经由过程评估来确定这些药物什么时候进入或者退出实验平台。

主方案不只提供了 一对于多 的新型临床实验计谋，并且经由过程于统一主方案实验中差别临床实验的患者之间的数据同享以及阐发，就可以得到已往需要多个差别的经典临床研究才气获得的临床实验成果，从而到达了削减到场临床实验人数的效果。例如，美国临床肿瘤学会于2017年的年会上宣布了一项 篮型实验 成果，触及携带原肌球卵白受体激酶（tropomyosin receptor kinase，TRK）基因交融突变的小份子按捺剂Larotrectinib；该项实验统共纳入55例患者，触及到13种差别的实体瘤类型，平均每一种实体瘤的参试患者为4人。此外，一次经典的临床实验凡是需要设立一个研究中央以及一套治理机构；而一个主方案实验可以经由过程一个实验收集以及一个治理机构对于其下属的各项实验举行同一决议计划以及集中治理，从而更为高效地使用资源以及降低研发成本。

美国国会于2016年12月7日经由过程了引领将来美国医疗康健的《21世纪医治法案》（21st Century Cures Act）。该法案的一个重要方针是，加速药品以及医疗器械的审批。为了实现 提速 方针，该法案专门制订了第3022条目，即于FDA的基本法例《联邦食品、药品以及化妆品法案》的第5章中增长一条批改条目：哄骗真实世界证据（real world evidence， RWE），即 从随机比照实验之外的其它来历获取的关在用药体式格局、药物潜于获益或者者保险性方面的数据 。起首，真实世界证据可以用来撑持已经获批的药物举行扩展其顺应症的核准；其次，这种证据可以用来撑持或者满意已经获批的临床实验的相干需求。这条新规注解，FDA初次明确承认真实世界证据于药物评审中的作用，把其视为临床实验证据以外的增补证据。

真实世界证据源在富厚多样的实际临床实践，没有决心地遴选受试者以及举行过量的报酬干涉干与。是以，这类类型的数据可以或许反应具备广泛异质性患者群体的真实医治环境，有助在发明对于药物相应好以及保险性高的患者，从而可以或许用在引导个别化医治。FDA官员以为，真实世界证据于必然前提下可以用在推进立异药物研发的进程， 于这类环境下，真实世界证据将成为加速哄骗那些用来确认药效以及价值的数据的要害因子；由于这种药品要于药效还存于很年夜不确定性的环境下得到须要的核准 。

结语

立异药物研发范畴的焦点因素是 药物 以及 病人 ，但实验设计与治理模式等 软件 也一样主要。咱们不只要充实哄骗科学技能前进带来的新技能以及新要领，并且要革新临床实验的设计要领以及治理模式。只要如许 软硬兼施 ，才气应答当前立异药物研发的低效率以及高成本应战，才气满意将来个别化以及切确化医治的需求。

药物研发药品成本

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